二合一止吐劑：Akynzeo® (netupitant and palonosetron)
前言
癌症治療的處置方式中，化學治療為重要療法之一，癌症病人對於化學治療所產生的恐懼經驗，莫過於在治療過程中所產生的諸多副作用。其中，又以噁心及嘔吐對病人來說是最無法忍受的副作用。無形中也是主治醫師在治療過程中的另一項考驗，若控制不佳，除了影響病人食慾及服藥順從性，所產生的脫水、營養不良、血球指數不理想等，更可能造成藥物治療上的延遲，進而影響療效。化學治療引起的噁心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）可分為三種：1.急性（acute emesis），主要發生在投予化療藥品後1到2小時內就會發生，且在4到6小時便會達到高峰，通常給藥後24 小時內發生的噁心嘔吐皆會歸在急性發作；2.延遲性，主要發生在化學治療後的24小時，甚至是數天；3.預期性，通常出現在治療開始前，受到氣味、味道、視覺感受、思考影響，或是因焦慮而導致，且前次治療產生嚴重噁心嘔吐的病人更易發生。
根據2004 Perugia Antiemetic Consensus Guideline，將各種不同化療藥品依致吐發生率，分為四類：高致吐、中致吐、低致吐及微致吐。為了治療或預防化療病人的嘔吐症狀，臨床上有下列幾種藥品可供選擇：（一）血清素抑制劑（5-HT3 receptor antagonist），例如：Kytril®（granisetron）、Zofran®（ondansetron）;（二）Substance P/neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists，例如：Emed®（aprepitant）;（三）類固醇，例如：dexamethasone。使用第一代血清素抑制時，需考慮病人在心電圖上的變化，如心律不整、QT 間隔延長等副作用；因應發展出的第二代血清素抑制，則有Aloxi®（palonosetron）。與一代血清素抑制劑相比，palonosetron 是5-HT3 receptor 親合力更高（約30-100倍），半衰期更長（約40小時〉的藥品，更是唯一沒有QT 延長副作用疑慮的血清素抑制劑。
2011 NCCN（national comprehensive cancer network）指出，palonosetron 目前是FDA 核可的血清素抑制劑中，唯一可治療延遲性嘔吐的藥品。口服palonosetron 劑型在2008 年時經美國FDA 核准，但卻未被順利運用在臨床上，目前palonosetron 僅有針劑劑型Aloxi®。不過，TFDA 在2017年10月核准了一口服劑型Akynzeo®（netupitant and palonosetron），適應症為預防化學治療引起的急性及延遲性噁心嘔吐，該藥品已於2019年1月1日獲健保給付於高致吐性化療的預防。
Akynzeo® (netupitant and palonosetron)簡介
Akynzeo®為一口服複方藥品，內含新成份netupitant 300 mg，屬於substance P/neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists；及palonosetron 0.5 mg，屬於血清素抑制劑（5-HT3 receptor antagonist）。口服palonosetron可用於預防化學治療引起的急性噁心嘔吐，netupitant 則可預防化學治療引起的急性和延遲性噁心嘔吐。
臨床研究
Akynzeo®用於預防化療引起的噁心嘔吐的療效實證依據，可用下列兩項來說明。試驗一為一項多醫學中心，隨機、平行、雙盲對照臨床研究，一共收納694位平均年齡53 歲的病人，投予含高致吐性化療藥品cisplatin（平均劑量為75mg/m2），實驗組（N = 135）給予口服Akynzeo®（netupitant 300 mg、palonosetron 0.5 mg）及口服dexamethasone 12 mg，對照組（N = 136）則給予口服palonosetron 0.5 mg、口服dexamethasone 20 mg 和安慰劑，結果顯示，在急性期（24 小時內），Akynzeo 組別有98.5%的患者未出現任何嘔吐且不需額外藥物支持，palonosetron 組別患者比例為89.7%（p< 0.01）。研究中亦指出，在延遲期和化學治療全程，使用Akynzeo 組分別有90.4%和89.6%的病人未出現嘔吐症狀，palonosetron組分別為80.1%（p< 0.01）和76.5%（p< 0.01）。試驗二則收納1455 位大於18 歲，投予第一次療程，內含兩項中致吐性化療藥品：anthracycline 及cyclophosphamide 的病人，Akynzeo®組別（N = 724）和palonosetron 組別（N= 725）給藥模式同試驗一，數據趨勢顯示與第一項研究類似，Akynzeo 組別在急性、延遲性、全程分別有88.4%、76.9%、74.3%的患者未出現嘔吐或需要額外藥物支持，palonosetron組別則分別為85.0%（p< 0.05）、69.5%（p< 0.01）、66.6％（p< 0.01）。
藥物動力學
本藥用法為開始化學治療前1小時，投予一顆膠囊，於餐前或餐後服用。
服用Akynzeo®後約5小時可達最大血中濃度，netupitant 給藥後15分鐘到3 小時，即可測得血中濃度，排除半衰期約為80±29 小時；palonosetron 口服生體可用率佳，約為97%；血漿中蛋白結合率約為62%，其排除半衰期約為48±19 小時。
不良反應與安全性
Akynzeo®用於預防高致吐性藥物及中致吐性藥物引起的噁心嘔吐，最常見的不良反應分別為消化不良（4%）、疲勞乏力（7%）、便秘（3%）、紅斑（3%）、頭痛（9%）。
禁忌與注意事項
已知對Akynzeo®成分過敏者禁用。若同時併服血清素相關藥物，例如：selective serotonin reuptake inhibitors（SSRIs）或serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors（SNRIs），則需注意是否出現血清素症候群（serotonin syndrome）。Akynzeo®內的netupitant 成分，其被肝臟CYP3A4 所代謝，故應避免合併使用強力CYP3A4 誘導劑，如rifampin，因將會使Akynzeo®血中濃度降低而減低療效。若與CYP3A4 抑制劑併服，體內暴露會增加，但無調整劑量的必要。Akynzeo®懷孕分級為C 級；對於中重度肝功能不全病人，不需要調整劑量，嚴重肝功能不全病人的病人則避免使用。中重度腎功能不全病人，Akynzeo®不需調整劑量，嚴重腎功能不全及末期腎病病人則避免使用。
結論
化學治療引起的噁心嘔吐是個影響甚鉅的副作用，最好的處理方式就是預防它；依據American Society of Clinical Oncology（ASCO）針對止吐劑的使用方式，合併使用三種類型藥品：NK1 receptor antagonists、5-HT3 receptor antagonist 及dexamethasone，是目前預防高致吐性化療藥品之急性，及延遲性噁心嘔吐最佳組合；Akynzeo®為第一個口服複方止吐劑，且臨床試驗反應良好，對於病人服藥配合度應有所幫助，進而對癌症治療效果有所提升。