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二合一止吐劑:Akynzeo® (netupitant and palonosetron)

前言

癌症治療的處置方式中,化學治療為重要療法之一,癌症病人對於化學治療所產生的恐懼經驗,莫過於在治療過程中所產生的諸多副作用。其中,又以噁心及嘔吐對病人來說是最無法忍受的副作用。無形中也是主治醫師在治療過程中的另一項考驗,若控制不佳,除了影響病人食慾及服藥順從性,所產生的脫水、營養不良、血球指數不理想等,更可能造成藥物治療上的延遲,進而影響療效。化學治療引起的噁心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)可分為三種:1.急性(acute emesis),主要發生在投予化療藥品後1到2小時內就會發生,且在4到6小時便會達到高峰,通常給藥後24 小時內發生的噁心嘔吐皆會歸在急性發作;2.延遲性,主要發生在化學治療後的24小時,甚至是數天;3.預期性,通常出現在治療開始前,受到氣味、味道、視覺感受、思考影響,或是因焦慮而導致,且前次治療產生嚴重噁心嘔吐的病人更易發生。

根據2004 Perugia Antiemetic Consensus Guideline,將各種不同化療藥品依致吐發生率,分為四類:高致吐、中致吐、低致吐及微致吐。為了治療或預防化療病人的嘔吐症狀,臨床上有下列幾種藥品可供選擇:(一)血清素抑制劑(5-HT3 receptor antagonist),例如:Kytril®(granisetron)、Zofran®(ondansetron);(二)Substance P/neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists,例如:Emed®(aprepitant);(三)類固醇,例如:dexamethasone。使用第一代血清素抑制時,需考慮病人在心電圖上的變化,如心律不整、QT 間隔延長等副作用;因應發展出的第二代血清素抑制,則有Aloxi®(palonosetron)。與一代血清素抑制劑相比,palonosetron 是5-HT3 receptor 親合力更高(約30-100倍),半衰期更長(約40小時〉的藥品,更是唯一沒有QT 延長副作用疑慮的血清素抑制劑。

2011 NCCN(national comprehensive cancer network)指出,palonosetron 目前是FDA 核可的血清素抑制劑中,唯一可治療延遲性嘔吐的藥品。口服palonosetron 劑型在2008 年時經美國FDA 核准,但卻未被順利運用在臨床上,目前palonosetron 僅有針劑劑型Aloxi®。不過,TFDA 在2017年10月核准了一口服劑型Akynzeo®(netupitant and palonosetron),適應症為預防化學治療引起的急性及延遲性噁心嘔吐,該藥品已於2019年1月1日獲健保給付於高致吐性化療的預防。

Akynzeo® (netupitant and palonosetron)簡介

Akynzeo®為一口服複方藥品,內含新成份netupitant 300 mg,屬於substance P/neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists;及palonosetron 0.5 mg,屬於血清素抑制劑(5-HT3 receptor antagonist)。口服palonosetron可用於預防化學治療引起的急性噁心嘔吐,netupitant 則可預防化學治療引起的急性和延遲性噁心嘔吐。

臨床研究

Akynzeo®用於預防化療引起的噁心嘔吐的療效實證依據,可用下列兩項來說明。試驗一為一項多醫學中心,隨機、平行、雙盲對照臨床研究,一共收納694位平均年齡53 歲的病人,投予含高致吐性化療藥品cisplatin(平均劑量為75mg/m2),實驗組(N = 135)給予口服Akynzeo®(netupitant 300 mg、palonosetron 0.5 mg)及口服dexamethasone 12 mg,對照組(N = 136)則給予口服palonosetron 0.5 mg、口服dexamethasone 20 mg 和安慰劑,結果顯示,在急性期(24 小時內),Akynzeo 組別有98.5%的患者未出現任何嘔吐且不需額外藥物支持,palonosetron 組別患者比例為89.7%(p< 0.01)。研究中亦指出,在延遲期和化學治療全程,使用Akynzeo 組分別有90.4%和89.6%的病人未出現嘔吐症狀,palonosetron組分別為80.1%(p< 0.01)和76.5%(p< 0.01)。試驗二則收納1455 位大於18 歲,投予第一次療程,內含兩項中致吐性化療藥品:anthracycline 及cyclophosphamide 的病人,Akynzeo®組別(N = 724)和palonosetron 組別(N= 725)給藥模式同試驗一,數據趨勢顯示與第一項研究類似,Akynzeo 組別在急性、延遲性、全程分別有88.4%、76.9%、74.3%的患者未出現嘔吐或需要額外藥物支持,palonosetron組別則分別為85.0%(p< 0.05)、69.5%(p< 0.01)、66.6%(p< 0.01)。

藥物動力學

本藥用法為開始化學治療前1小時,投予一顆膠囊,於餐前或餐後服用。

服用Akynzeo®後約5小時可達最大血中濃度,netupitant 給藥後15分鐘到3 小時,即可測得血中濃度,排除半衰期約為80±29 小時;palonosetron 口服生體可用率佳,約為97%;血漿中蛋白結合率約為62%,其排除半衰期約為48±19 小時。

不良反應與安全性

Akynzeo®用於預防高致吐性藥物及中致吐性藥物引起的噁心嘔吐,最常見的不良反應分別為消化不良(4%)、疲勞乏力(7%)、便秘(3%)、紅斑(3%)、頭痛(9%)。

禁忌與注意事項

已知對Akynzeo®成分過敏者禁用。若同時併服血清素相關藥物,例如:selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs)或serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors(SNRIs),則需注意是否出現血清素症候群(serotonin syndrome)。Akynzeo®內的netupitant 成分,其被肝臟CYP3A4 所代謝,故應避免合併使用強力CYP3A4 誘導劑,如rifampin,因將會使Akynzeo®血中濃度降低而減低療效。若與CYP3A4 抑制劑併服,體內暴露會增加,但無調整劑量的必要。Akynzeo®懷孕分級為C 級;對於中重度肝功能不全病人,不需要調整劑量,嚴重肝功能不全病人的病人則避免使用。中重度腎功能不全病人,Akynzeo®不需調整劑量,嚴重腎功能不全及末期腎病病人則避免使用。

結論

化學治療引起的噁心嘔吐是個影響甚鉅的副作用,最好的處理方式就是預防它;依據American Society of Clinical Oncology(ASCO)針對止吐劑的使用方式,合併使用三種類型藥品:NK1 receptor antagonists、5-HT3 receptor antagonist 及dexamethasone,是目前預防高致吐性化療藥品之急性,及延遲性噁心嘔吐最佳組合;Akynzeo®為第一個口服複方止吐劑,且臨床試驗反應良好,對於病人服藥配合度應有所幫助,進而對癌症治療效果有所提升。

資料來源:http://web.tccf.org.tw/lifetype/index.php......