膽管癌免疫治療首個III期數據出爐！受益但問題依然存在
對於晚期膽道系統腫瘤（包括肝內膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌），GC化療方案（吉西他濱+順鉑）一直是標準一線治療，儘管療效一般，但這個方案在最近十年都沒能被撼動。
日前召開的2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道癌症研討會(ASCO GI)上，公佈了一項在未經系統治療的晚期膽道系統腫瘤患者中開展的III期研究（TOPAZ-1）數據。結果顯示，與安慰劑+化療相比，度伐利尤單抗聯合化療顯示出具有統計學意義和臨床意義的總生存期（OS）延長。
具體而言，度伐利尤單抗聯合化療組的死亡風險相比單獨接受化療降低了 20%。隨訪18個月時，度伐利尤單抗聯合組的總生存率為 35.1%，而單獨化療組的總生存率為 25.6%。隨訪至2年時，兩組總生存率分別為 24.9% 和 10.4%。
TOPAZ-1試驗的主要研究者（PI），來自韓國首爾國立大學醫學院腫瘤內科的Do-Youn Oh 博士在口頭報告中表示：“TOPAZ-1 是第一項證實在標準化療中添加免疫療法可以提高膽道癌存活率的III期試驗，而且不會引起任何新的嚴重副作用。這種有效的一線療法，可能成為晚期膽道癌患者的新標準治療”。
在針對該研究的討論中，來自約翰·霍普金斯大學西德尼·坎摩爾綜合癌症中心(SKCCC)腫瘤科的 Nilofer Saba Azad博士指出，總體而言，“我們看到了在生存率和緩解率方面的誘人益處。
然而，她指出仍然存在一些懸而未決的問題，主要與亞組分析有關。
晚期膽道癌，高度未滿足需求
膽道癌是一組相對罕見且異質的癌症，近年全球發病率正在上升。
既往研究表明，檢查點抑制可能會導致抗腫瘤免疫反應。先前的II期試驗表明，度伐利尤單抗聯合吉西他濱和順鉑在晚期膽道癌中顯示出有希望的抗腫瘤活性。 TOPAZ-1是一項更大規模的 3 期試驗，以進一步研究這種效應。
該試驗共計入組了685例局部晚期、復發性或轉移性膽道癌患者。其中 56% 是肝內膽管癌，近 20% 肝外膽管癌，膽囊癌佔 25% 左右。
該試驗在美國以及歐洲、南美和亞洲的17個國家進行。近 55% 的隊列來自亞洲，包括韓國、泰國、日本和中國。
所有患者均接受吉西他濱（1000 mg/m2）和順鉑（第1天和第8天25 mg/m2 ，每3週一次）化療，最多8個週期。
患者在化療前隨機接受度伐利尤單抗（每 3 週 1500 mg ）或安慰劑，化療後也接受度伐利尤單抗（每 4 週1500 mg）或安慰劑，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。
隨訪約 1 年時，研究者發現聯合度伐利尤單抗顯著提高了總生存期（風險比 [HR]=0.80；95% CI 0.66-0.97；P= 0.021）。兩組的中位OS分別為12.8個月和11.5個月。
從生存曲線上看，隨著時間延長，患者的生存獲益進一步增大。在半年以內，免疫的生存獲益比較小，HR=0.91；半年以後，HR 下降至 0.74。
與安慰劑相比，度伐利尤單抗聯合組的無進展生存期也顯著提高：7.2個月 vs 5.7個月（HR，0.75；95% CI 0.63-0.89；P = 0.001）。
免疫治療也提高了客觀緩解率（ORR），兩組的 ORR 分別為 26.7% 和 18.7%；但兩組的疾病控制率相似，分別為 85.3% 和 82.6%；中位緩解時間也相似，分別為6.4個月和6.2個月。
最常見的不良事件是貧血（48.2%）、中性粒細胞減少（31.7%）和噁心（40.2%）。度伐利尤單抗聯合組發生 3/4 級不良事件的比例為 75.7%，而安慰劑組為 77.8%，這提示兩組的大部分副作用來自化療。在化療基礎上聯合免疫治療沒有進一步增加3/4 級治療相關不良反應（TRAE），兩組分別為62.7% 和 64.96%。治療相關嚴重不良事件（SAE）的發生率也相似，分別為 15.7% 和 17.3%。兩組分別有 8.9% 和 11.4% 的患者因治療相關毒性停用研究藥物。
有獲益，但問題依然存在
在針對該研究的討論中，Nilofer Saba Azad博士指出亞洲患者佔隊列的一半以上，與其他亞組相比，似乎從試驗組獲益更多。
Azad博士還指出，入組時患有非轉移性疾病患者的生存獲益更佳，需要更多數據來說明這如何影響預後。此外，不同PD-L1水平亞組沒有統計學顯著差異，這也是需要進一步探索的地方。有關病毒性肝炎、肝吸蟲感染和肝硬化也存在尚未解答的疑惑，希望這些問題會納入TOPAZ-1研究的最終分析。
在國內某三甲醫院肝膽外科醫生看來，TOPAZ-1研究足以改變指南，成為晚期膽道系統腫瘤的標準一線治療。然而，療效數據有些不盡如人意，中位OS的延長只有1.3個月。儘管隨著時間延長，患者獲益進一步增大；但如果仔細看生存曲線，兩組之間的差別是在6個月後才慢慢出現。
此外，這項研究在設計上跟臨床實踐也存在一些差別。 “對於晚期膽道系統腫瘤患者，在 8 個週期的化療結束之後，考慮到鉑類的累積毒性，一般會停用，但吉西他濱可能會維持下去，直至失去臨床獲益或不可耐受的毒性。但這項研究中，對照組在 GC 化療滿8個週期之後直接停藥，跟臨床實踐不完全一致。”
1.Potential New Standard of Care for Biliary Tract Cancer（https://www.medscape.com/viewarticle/967102?src=rss#vp_2）
2.A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1.2022 ASCO GI Oral#378.