實體腫瘤腦轉後，神藥PD-1到底入不入腦？

惡性實體腫瘤如果發生了腦部轉移，則往往預示著預後比較差。腦部出現轉移灶對患者的生活質量、生存期有很大影響。因此出現腦轉移的患者需要及時採取治療措施。

對於存在驅動基因突變的腦轉移患者，使用入腦效果好的靶向藥物可以獲得較好效果。

但是這類患者比例比較少，不是所有的患者都能有靶向藥物可以吃，也不是所有的靶向藥物都能入腦。為此神藥PD-1成為大家關注的對象，這種免疫檢查點抑製劑適合多種實體瘤，如它可以通過血腦屏障進入腦部，那麼可能會讓很多患者受益。但是PD-1是蛋白大分子藥物，這種藥物能通過血腦屏障嗎？

今天，癌度為大家編譯一篇最新的文獻，對多種實體腫瘤使用PD-1的入腦情況進行總結。

🔥為什麼PD-1入腦會成為一個問題？

免疫檢查點抑製劑，主要是通過靶向PD-1，PD-L1和CTLA-4來鬆開腫瘤對免疫T細胞的抑製作用，激發免疫細胞的抗腫瘤活性。目前在多種實體腫瘤都展示了很好的療效，如果患者有效則可能會有非常持久的反應，有時達到臨床完全緩解（所有可見病灶消失）。

腦與人體其他器官不同，由於血腦屏障的存在。傳統的化療藥物難以透過血腦屏障，或者是即便是能通過一些，也不能達到有效的治療濃度。這也是全身性化療療法的局限之處。

非小細胞肺癌總體腦轉移風險是20%，乳腺癌是5%，腎細胞癌和黑色素瘤出現腦轉移的概率是7%。儘管基因分析表明轉移到腦部的病灶與原發灶有共同的基因變異，但通常會表達50%的新突變，涉及到CDK4/6、PIK3CA和mTOR、HER2、EGFR信號通路。

與化療藥物的作用機制不同，免疫治療通過恢復針對癌症的免疫反應而起作用。由於很多臨床試驗不允許新診斷或有症狀的腦轉患者入組，PD-1對於多種實體瘤腦轉移是否有效？這看起來仍是一個不能很好回答的問題。一切應該以具體的臨床試驗數據為準。

🔥非小細胞肺癌腦轉用PD-1有效嗎？

大約有10%的肺癌會出現腦轉移，對於非小細胞肺腺癌患者，如果腫瘤病灶大於2厘米，以及存在EGFR、ALK、ROS1基因變異。

由於腦轉移患者會涉及到用一些激素藥物，這些是影響到免疫治療藥物的療效。為此多數臨床試驗是排除腦轉移患者。在比較大的臨床試驗中進行的亞組分析表明，PD-1抑製劑帕博利珠單抗（K藥）和PD-L1抑製劑阿替利珠單抗展示出部分療效。

一項前瞻性臨床試驗，評估了出現腦轉移非小細胞肺癌使用K藥的療效。患者不需要類固醇治療，腦轉移灶沒有症狀，大小在5到20毫米之間。結果表明PD-L1陽性表達（≥1%）的37名患者治療應答率為29.7%，2年總生存率為34%。但PD-L1表達為陰性的5個患者沒有一個有效的。

另外兩項在意大利開展的臨床研究表明，另一種PD-1抑製劑納武利尤單抗（O藥）二線治療鱗狀非小細胞肺癌時，腦轉移病灶的治療應答率為19%。中位無進展生存時間為4.9個月，中位總生存期為5.8個月。對於非鱗狀非小細胞肺癌，O藥的腦轉移病灶治療有效率為17%，40%的患者實現了病情的控制。

另外一項研究評估了出現了症狀的腦轉移患者用PD-1的情況，甚至包含需要用類固醇激素治療的病人。發現總體腦病灶的治療應答率為20.6%，但使用固醇類激素的患者預後較差。

為此，不需要類固醇類激素的腦轉移患者往往可受益於PD-1，PD-L1表達對療效的影響還不明確。此外PD-1與化療、抗血管生成靶向藥物的聯合可能會增加療效，關於這部分臨床試驗正在開展。

🔥腎細胞癌腦轉移後不要單用PD-1

腎細胞癌包含透明腎細胞癌和非透明腎細胞癌。透明腎細胞癌有10%會出現腦轉移，預後往往是比較差的。

目前有的研究數據表明，如果腦轉移病灶從未接受過治療，使用PD-1的治療有效率比較低。不建議將PD-1作為腎細胞癌腦轉移的唯一治療措施，而是將其與放療等結合。

🔥黑色素瘤腦轉移使用PD-1效果明確

大約有7-9%的黑色素瘤患者會出現腦轉移。如果是晚期的黑色素瘤，則發生腦轉移的概率高達40-50%，嚴重影響患者的預後。在免疫治療和靶向治療出現之前，出現腦轉移的黑色素瘤中位生存期僅為4個月。

如果存在BRAF基因突變，則患者可以使用針對BRAF和MEK基因的靶向藥物，這些藥物在腦轉移裡顯示出了療效。

伊匹木單抗是CTLA-4抑製劑，治療無症狀和有症狀的腦轉黑色素瘤，可以達到24%和10%的腦轉灶的治療應答率。如果將伊匹木單抗和化療藥物福美汀聯合，則無症狀和先前接受過治療的腦轉黑色素瘤患者的治療應答率達到40%。

帕博利珠單抗（K藥）對於未經治療的黑色素瘤腦轉移灶表現出活性，18個患者中的4個表現出腦轉移的治療應答，另外4名患者病情穩定。長期隨訪數據表明治療應答率為26%。

納武利尤單抗（O藥）單獨或與伊匹木單抗（Y藥）聯合時都展示出對黑色素瘤腦轉移灶的活性。無症狀或未經治療的患者使用O+Y用藥組合治療應答率為46%，單獨用O藥的治療應答率為20%，如果是出現症狀或腦膜轉移的患者單獨使用O藥物，則腦病灶治療應答率為6%。 CheckMate 204的II期臨床試驗評估了94個無症狀且未經治療的患者，使用O藥加Y藥的用藥組合，腦轉移灶的客觀應答率為56%（完全緩解率為26%，部分緩解率為30%）。很顯然，聯合PD-1和CTLA-4的這兩種藥物可以獲得更好的腦轉移灶的控制率。

此外，如果可以將免疫治療藥物與放療結合，則患者可以獲得更好的治療效果。患者的總生存期獲得了改善。

🔥其他惡性腫瘤腦轉移用PD-1的情況

目前為止，除去非小細胞肺癌、腎細胞癌和黑色素瘤之外，暫無其他惡性腫瘤腦轉移後用PD-1的療效數據。但這一情況將會被迅速改變。

多達50%的HER2陽性乳腺癌、25-40%的三陰乳腺癌會出現腦轉移。對於三陰乳腺癌，正在研究將PD-L1抑製劑與立體定向放療相互結合。

放療會通過多種機制增加針對腫瘤的免疫反應，癌細胞凋亡、抗原呈遞、DNA損傷、巨噬細胞活性增強等。但也有報導發現頭頸部腫瘤，將免疫治療與立體定向放療結合未能顯示改善預後。與同時進行治療相比，序貫治療（先進行放療，再次進行免疫治療）可能是更好的治療策略。

🔥總結與啟示

儘管免疫檢查點抑製劑對部分腦轉移的實體瘤展現出活性，但局部放射治療仍為中心。對於不需要全身性類固醇治療的患者，免疫治療可能是一個不錯的辦法。

軟腦膜轉移患者有較差的生存期，鞘內化療和放射治療是目前的治療選擇，但療效不高。但對於腦膜轉移患者使用免疫治療的研究數據還不多，但未來這一問題將會得到回答。

此外CART，溶瘤病毒和其他機制的免疫治療藥物也正在積極開展試驗，有望為患者提供更多的治療抉擇。