默沙東K藥一線治療MSI-H/dMMR頭對頭III期療效擊敗標準化療
默沙東（Merck & Co）近日首次公佈關鍵III期KEYNOTE-177研究的陽性結果。該研究正在評估抗PD-1療法Keytruda（可瑞達，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）作為單藥療法，一線治療微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（ dMMR）、不可切除性或轉移性結直腸癌（mCRC）患者。
結果顯示，與目前的標準護理（SOC）化療（mFOLFOX6或FOLFIRI，聯用或不聯用貝伐單抗或西妥昔單抗，由研究員選擇）相比，Keytruda單藥治療將疾病進展或死亡風險顯著降低40%、使無進展生存期（PFS）增加一倍以上。
值得一提的是，KEYNOTE-177是比較單一製劑抗PD-1療法與標準護理化療用於一線治療MSI-H或dMMR結直腸癌的第一個陽性頭對頭III期試驗。
2017年5月，Keytruda獲美國FDA批准批准，成為第一個基於MSI-H/dMMR生物標誌物的抗癌藥物，用於治療MSI-H或dMMR實體瘤患者，無論腫瘤類型如何。
KEYNOTE-177（NCT02563002）是一項隨機、開放標籤III期試驗，共入組了307例MSI-H或dMMR、不可切除性或轉移性CRC患者。研究中，這些患者被隨機分配，接受Keytruda（每3週一次靜脈輸注200mg，最多35個療程）或研究員選擇的6種SOC化療方案中的一種（mFOLFOX6；mFOLFOX6+貝伐單抗；mFOLFOX6+西妥昔單抗；FOLFIRI；FOLFIRI+貝伐單抗；FOLFIRI+西妥昔單抗）。
結果顯示，與化療相比，Keytruda單藥一線治療將疾病進展或死亡風險顯著降低40%（HR=0.60；95%CI:0.45-0.80；p=0.0002）、無進展生存期延長一倍（中位PFS：16.5個月vs 8.2個月）。 Keytruda組2年無進展生存率為48%、化療組為19%。 Keytruda組和化療組的總緩解率（ORR）分別為43.8%、33.1%，完全緩解率（CR）分別為11.1%和3.9%，部分緩解率（PR）分別為32.7%和29.2%。 Keytruda組的中位緩解持續時間（DOR）尚未達到（範圍：2.3+至41.4+）、化療組為10.6個月（範圍：2.8至37.5+）。此外，Keytruda組有83%的患者緩解持續至少2年，化療組為35%。該研究中，59%的意向治療人群在停止化療組的研究治療後接受了隨後的抗PD-1/PD-L1治療。
該研究中，Keytruda的安全性分析顯示，≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率低於化療組（22% vs 66%），且未觀察到新的毒性反應。免疫介導的不良反應和輸注反應，Keytruda治療組發生率為31%、化療組為13%。最常報告的免疫介導不良事件，Keytruda組為甲狀腺功能減退症（12%）和結腸炎（7%），化療組為輸注反應（8%）。
根據獨立數據監測委員會（DMC）的建議，該研究將繼續推進，不作任何改變，以評估雙重主要終點之一的總生存期（OS）。
默沙東研究實驗室高級副總裁、首席醫療官、全球臨床開發主管Roy Baynes博士表示：“多年來，MSI-H結直腸癌患者一線治療的護理標準一直是mFOLFOX6與貝伐單抗聯合治療。這是第一次，一種單藥抗PD-1療法顯示與化療相比將這些患者的無進展生存期在統計學上和臨床上有顯著改善。在一線治療中，MSI-H結直腸癌患者對能提供持續、長期改善的新治療方案存在著顯著未滿足的醫療需求。我們感謝有機會在今年的ASCO全體會議上公佈這些將改變臨床實踐的結果。”
法國索邦大學醫學腫瘤學教授、聖安東尼醫院醫學腫瘤學系主任Thierry Andre醫學博士表示：“Keytruda單藥一線治療顯著降低了MSI-H轉移性結直腸癌患者的疾病進展或死亡風險，與標準治療化療相比降低了40%，並且觀察到的治療相關不良事件更少。Keytruda還顯示了長期、持久的緩解，對於那些對治療有反應的患者中這種緩解持續了2年多。來自KEYNOTE -177研究的數據顯示，Keytruda單藥療法有潛力成為MSI-H轉移性結直腸癌患者一線治療的新護理標準。”
結腸直腸癌（CRC）是一種病發部位位於結腸或直腸的癌症，而結腸或直腸是身體消化或胃腸道系統的一部分。 CRC是全球第三大最常見癌症、也是第二大癌症相關死亡原因。據估計，2018年全球確診CRC新病例近85萬例，死亡超過88萬。在2020年，美國預計將確診10.5萬結腸癌新病例和4.3萬直腸癌新病例，5.3萬人死於結直腸癌。晚期/轉移性結腸癌和直腸癌（IV期）的5年生存率分別為14%和15%。
微衛星不穩定（MSI）是由美國國家癌症研究所（NCI）定義的一種發生在某些細胞（如腫瘤細胞）DNA中的變化，在這種變化中，微衛星的重複次數（短而重複的DNA序列）與遺傳時DNA中的重複次數不同。微衛星不穩定的原因可能是在細胞中復制DNA時，修復錯誤的能力有缺陷。這種缺陷也被稱為錯配修復缺陷（dMMR）。據估計，大約10-15%的CRC患者在進行檢測時腫瘤評定為MSI-H或dMMR。
dMMR或MSI-H mCRC患者不大可能受益於常規化療方案，通常預後非常差，存活率也低。因此，應對所有CRC患者進行dMMR或MSI-H狀態的常規檢查。
在2017年5月，Keytruda獲得美國FDA批准，成為第一個基於MSI-H/dMMR生物標誌物的抗癌藥物，用於治療MSI-H或dMMR實體瘤患者，無論腫瘤類型如何。
Keytruda是屬於PD-(L)1腫瘤免疫療法，通過提高人體免疫系統的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。 Keytruda是一種人源化單克隆抗體，阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。
截止目前，在全球範圍內，已有11款PD-(L)1腫瘤免疫療法獲批，其中Keytruda是該領域的領頭羊，已批准20多個治療適應症，2019年全球銷售額達到111億美元，較上一年增長幅度高達58%。
默沙東擁有業界最大規模的免疫腫瘤學臨床開發項目，目前有超過1200個臨床試驗正在調查Keytruda在多種類型腫瘤和治療背景中的作用。 Keytruda臨床項目旨在了解該藥在癌症中的作用以及可能預測患者從Keytruda治療中受益的因素，包括探索幾種不同的生物標誌物。
原文出處：Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Superior to Standard of Care Chemotherapy in Patients with MSI-H Colorectal Cancer
https://med.sina.com/article_detail_100_1_83215.html
